Ihmisperäiset solumallit vauhdittavat harvinaisten sairauksien tutkimusta

Tutkimusryhmämme tutkii aiemmin tuntemattomia harvinaisia lapsuusiän vaikeita neurologisia sairauksia, jotka ovat yleensä geeniperäisiä. Kyseessä on laaja joukko tauteja, kuten valkean aineen taudit, vaikeahoitoiset epilepsiat, kehityshäiriöt ja erilaiset liikehäiriöt, jotka ilmenevät monimuotoisina oireina eri ikäkausina. Useiden tämän tyyppisten tautien geneettistä taustaa ei vielä tunneta. Harvinaissairauksien diagnostiikka ja hoitaminen on usein haastavaa, koska potilaita, joilla sairaus ilmenee, voi olla muutama tai jopa vain yksi. Mikäli tunnettuja tautigeenejä ei potilaan oireiden taustalta löydy, eksomisekvenoinnilla tai koko genomin sekvenoinnilla voidaan nykyisin tehokkaasti selvittää pienikin haitallinen muutos genomissa. Joskus käy niin, että virheellinen geeni on hyvin tunnettu, mutta sitä ei ole aiemmin yhdistetty tutkittavaan oirekuvaan. Tai joskus virhe löytyy geenistä, jonka toiminnasta ei tiedetä lähtökohtaisesti mitään. Harvinaissairauksia tutkimalla voidaan siis löytää uusia haitallisia geenimuutoksia ja toisaalta tunnistaa proteiineille aiemmin tuntemattomia tehtäviä.

Hiirillä tehty tutkimus ei yksin riitä

Hiirtä on perinteisesti käytetty malliorganismina geenien tuottamien proteiinien tehtävien tutkimisessa. Ihmisen tauteja on kuitenkin haastava mallintaa hiiressä, sillä taudin ilmiasu voi poiketa suurestikin - tai sitä ei ole. Lisäksi valitettavan usein on havaittu, että hiirimalleilla saadut lääketutkimustulokset eivät monesti päde ihmiseen. Parasta olisi, jos tutkimusta voisi tehdä ihmisperäisillä soluilla, esimerkiksi käyttäen potilaasta peräisin olevia soluja taudin tutkimiseen. Kyky mallintaa erilaisia solutyyppejä, kudoksia ja niihin liittyviä tauteja solumaljalla onkin monen tutkijan haave.

Kaikkia solutyyppejä ei voida kasvattaa solumaljalla

Solun toimintaan vaikuttavien geenimuutosten tutkimiseksi voimme ottaa potilaasta ihon soluja, fibroblasteja, joita kasvatetaan solumaljalla, ja niiden avulla tutkia tautiin liittyviä solutason tapahtumia. Ihon solut eivät kuitenkaan toimi samalla tavalla kuten vaikkapa hermo-, sydän- tai maksasolut, joten esimerkiksi hermostoon liittyviä sairauksia ei fibroblasteilla juurikaan voi mallintaa. Hermosoluja, tai monia muitakaan kudoksia, ei potilailta voida ottaa tai soluviljelmässä tehokkaasti kasvattaa. Taudin syntyyn johtavien solutason tapahtumien tutkimiseksi olisi kuitenkin paras käyttää tutkimusmallina sellaista solutyyppiä, jossa tautiin liittyviä muutoksia ilmenee. Neurologisten sairauksien ollessa kyseessä, haluamme erityisesti tutkia hermoston kannalta tärkeitä solutyyppejä, kuten hermosoluja ja hermotukisoluja. Ihmisen indusoidut pluripotentit kantasolut (induced pluripotent stem cells, iPS-solut) ovat osaltaan ratkaisemassa tätä ongelmaa.

Erilaistumiskykyisiä iPS-soluja voidaan valmistaa laboratoriossa

Kantasolut ovat soluja, joilla on kyky jakautua lähes rajattomasti ja kyky erilaistua kaikiksi eri kudosten solutyypeiksi, ja niillä on luonnollisestikin suuri rooli alkionkehityksessä. Aikuisessakin ihmisessä on olemassa kantasoluja lähes kaikissa kudoksissa ja elimissä, mutta niillä on hyvin rajattu erilaistumiskyky tietyn tyyppisiksi soluiksi, esimerkiksi luuytimen kantasolut voivat erilaistua veren soluiksi tai suoliston kantasolut muodostavat suoliston epiteeliä. Niillä on oma tärkeä tehtävänsä kudosten normaalissa uusiutumisessa.

IPS-solut ovat kantasoluja, jotka on valmistettu erilaistuneista soluista, esimerkiksi ihon soluista, veren soluista tai vaikkapa virtsan epiteelisoluista. IPS-soluja voidaan tehdä monella tavalla, mutta yleisellä tasolla solut muutetaan kantasoluiksi viemällä soluihin geenejä, jotka uudelleenohjelmoivat solut toimimaan kuten kantasolut muuttamalla solun omien geenien toimintaa. Nämä iPS-solut kykenevät jakaantumaan rajattomasti ja niillä on kyky erilaistua lähes kaikiksi solutyypeiksi. IPS-soluista voidaan tehdä myös solumaljalla eräänlaisia minielimiä eli organoideja, jotka muistuttavat kolmiulotteiselta rakenteeltaan kokonaista kudosta eri solutyyppeineen, esimerkiksi aivokudosta tai munuaiskudosta. Aivo-organoideilla on muun muassa tutkittu zikaviruksen aiheuttaman aivojen kehityshäiriön syntymekanismia, ja sydänorganoideilla tutkitaan lääkkeiden toimintamekanismeja sekä testataan turvallisuutta ennen ihmistesteihin siirtymistä.

Erilaistumiskykyiset solumallit edistävät harvinaissairauksien tutkimusta

Tutkimusryhmässämme ollaan ottamassa käyttöön potilasperäisiä iPS-solulinjoja haitallisten geenimuutosten vaikutusten tutkimiseksi neurologisten harvinaissairauksien taustalla. Esimerkiksi liikehäiriöpotilaan soluista erilaistetuilla solumalleilla voidaan tutkia geenimuutoksen vaikutuksia hermosolujen synapsien toimintaan tai solutason sähköfysiologiaan. Valkean aineen sairauden syntymekanismeja voidaan puolestaan tutkia erilaistettujen hermosolujen ja hermotukisolujen ilmiasua ja toimintaa tarkastelemalla.

Tutkimuksemme ei ainoastaan tuo uutta tieteellistä tietoa proteiinien tehtävistä ja geenivirheiden vaikutuksista solujen toimintaan, vaan tutkimustuloksia voidaan hyödyntää esimerkiksi sairauksien diagnostiikan parantamisessa ja uusien hoitomuotojen sekä lääkkeiden kehittämisessä. Tämän tyyppisen tutkimustyön tekee mahdolliseksi hyvä yhteistyö ja aktiivinen vuoropuhelu kliinisen ja perustutkimuksen välillä. Erityisesti kiitoksen tutkimustyön mahdollistajina ansaitsevat positiivisesti tutkimukseen suhtautuvat potilaat sekä heidän perheensä.

Salla Kangas (FT) työskentelee tutkijatohtorina Johanna Uusimaan ja Reetta Hinttalan lastenneurologian tutkimusryhmässä Oulun yliopistossa.