2-oksoglutaraattiriippuvaiset dioksigenaasit eri terveydentiloissa

Aerobiset organismit tarvitsevat happea kasvuun ja kehon tasapainotilan ylläpitoon. Ympäristön happitason lasku tai hypoksia aktivoi hypoksiassa aktivoituvan tekijän (HIF). Tämän myötä eliö tehostaa hapensaantia kudoksiin monin eri tavoin.

HIF prolyyli 4-hydroksylaasit (HIF-P4H-1-3) säätelevät HIF:ä ja HIF-P4H:n esto on tutkitusti toimiva hoito munuaisperäiseen anemiaan. HIF-P4H-estäjien vaikutus on ollut lupaava metabolisen terveyden suhteen. Tutkimme siis roksadustaatin, pan-HIF-P4H-inhibiittorin, vaikutusta ihmisen myotuubeihin sekä terveiltä luovuttajilta, että niiltä, joilla on tyypin 2 diabetes. Roksadustaatti aktivoi hypoksiavasteen myotuubeissa lisäämällä glykolyysiä ja vähentämällä mitokondriaalista hengitystä.

Kalvonläpäisevä prolyyli-4-hydroksylaasi (P4H-TM) tunnetaan neljäntenä HIF-P4H entsyyminä. P4H-TM geenin mutaatiot on yhdistetty HIDEA syndroomaan, jonka piirteitä ovat hypotonia, hypoventilaatio, älyllinen kehitysvamma, dysautonomia, epilepsia ja poikkeavuudet silmissä. Tiedetään, että P4H-TM:n puute vaikuttaa hiirissä ateroskleroosilta suojaavasti, mikä ennustaisi vaikutusta myös muuhun aineenvaihduntaan. Tätä tutkiessamme P4h-tm-/- hiirillä oli poikkeavuuksia energia- ja sokeriaineenvaihdunnassa, vuorokausiaktiivisuuden rytmissä, neuromuskulaarisissa toiminnoissa ja hengityksessä. P4h-tm-/- hiirien oireet vastaavat HIDEA potilaiden oireita, mikä tekee niistä arvokkaan mallin HIDEA syndrooman tutkimiseen ja hoitojen kehittämiseen.

Phytanoyyli-KoA dioksigenaasi domainin sisältävä 1 (PHYHD1) on vähemmän tutkittu 2-oksoglutaraattiriippuvainen dioksigenaasi, joka on yhteydessä Alzheimerin tautiin, syöpiin ja immuunipuolustukseen. Tutkimme PHYHD1:n solunsisäistä sijaintia, mahdollisia substraatteja ja selvitimme kinetiikan parametreja. PHYHD1 on solussa sekä tumassa, että solulimassa. Sen substraatti on yhä selvittämättä, mutta mRNA sitoutui PHYHD1:een ja esti entsyymireaktiota. Entsyymikinetiikan testeissä sitraatti aktivoi PHYHD1:tä, mikä viittaisi siihen, että sitraatti voisi toimia sen allosteerisena aktivaattorina. Interaktomianalyysissä PHYHD1 yhdistettiin solun jakautumiseen ja RNA aineenvaihduntaan, sekä fenotyyppianalyyseissa hiilihydraattimetaboliaan.