Aktiviinireseptori lääkehoidon kohteena metabolisessa sydänsairaudessa

Sydän- ja verisuonisairaudet ovat yksi yleisimpiä kuolinsyitä. Lihavuuteen liittyvä metabolinen oireyhtymä on riskitekijä sydänsairauksille, ja on arvioitu että vuosikymmenen kuluttua jopa 51% maapallon väestöstä on ylipainoisia (kehon painoindeksi ≥ 35kg/m2). Lihavuus ja sen liitännäissairaudet siis muodostavat keskeisen maailmanlaajuisen terveysongelman.
Aktiviinireseptori (ACVR2) on transformoivan kasvutekijä beetan proteiiniperheeseen kuuluva solukalvon kinaasi, joka osallistuu monenlaisiin elimistön säätelytoimintoihin. ACVR2-signaloinnin on osoitettu säätelevän sekä lihas- että rasvakudoksen toimintaa ja ACVR2-eston edistämään painonhallintaa. Tavoitteenamme oli selvittää, voisiko ACVR2-toiminnan estosta olla hyötyä myös metabolisen sydänsairauden hoidossa.

Kohonneen verenpaineen ja rasvaruokavalion yhdistävässä eläinmallissa havaittiin, että ACVR2B-esto vähensi sydänsairautta pahentavia liitännäismuutoksia. Farmakologinen ACVR2B-estolääkitys vähensi kardiometabolisen sairauden aikaansaamia sydänmuutoksia, alensi kolesterolitasoja, vähensi rasvakudoksen haitallista modulaatiota ja esti rasvamaksan kehittymistä.

Sydämen mikrovaskulaarisilla endoteelisoluilla tehdyissä kokeissa havaittiin, että useat TGFbeeta-proteiiniperheeseen kuuluvat ACVR2-ligandit heikensivät angiogeneesiä ja rasvahappojen kuljetusta. ACVR2-ligandit myös lisäsivät endoteelisolujen muuttumista mesenkymaalisiksi soluiksi. Sydämen fibroblasteilla tehdyissä kokeissa havaittiin, että ACVR2-ligandit lisäsivät solujen jakaantumista sekä solunulkoisen matriksin lisääntymistä edistävää signalointia. ACVR2-signalointi voi täten aiheuttaa endoteelitoiminnan häiriöitä sekä säädellä kudosten fibroosin muodostusta, mitkä ovat keskeisiä tapahtumia muun muassa sydämen vajaatoiminnan patogeneesissä.

Aktiviinireseptorin signaloinnin estolla voi siis olla useita edullisia vaikutuksia kardiometabolisessa oireyhtymässä, koska se vähentää sydän- ja verenkiertoelimistön toiminnan häiriöitä, vähentää rasvakudoksen kertymistä, ja estää rasvamaksataudin kehittymistä.