Angiopoietiinikasvutekijä 1 ja 2 säädelty Tie2 reseptorin paikantuminen endoteelisoluissa sekä Angiopoietiini 2 isomuoto 443:n ominaisuuksien tutkiminen

Angiopoietiinit 1 ja 2 (Ang1 ja Ang2) ovat Ang/Tie signalointireitin kasvutekijöitä. Ang1 kasvutekijää tarvitaan sydämen ja verisuoniston sikiöaikaiseen kehittymiseen, se vähentää Tie2 reseptorin kautta verisuonten läpäisevyyttä, mutta edistää myös yksittäisten endoteelisolujen liikkumista. Saman Tie2 signalointireitin toisen kasvutekijän Ang2:n ilmeneminen johtaa verisuonten läpäisevyyden kasvuun tulehduksessa, uusien verisuonten muodostumiseen syöpäkasvaimissa ja syöpäsolujen leviämiseen elimistössä.

Väitöskirjatutkimuksessa selvitettiin niitä solutason mekanismeja, joilla Ang1 kykenee välittämään sekä endoteelisolujen tiiviyttä että liikkumista. Lisäksi tutkittiin niitä molekyyli- ja solutason mekanismeja, joilla Ang2 ja sen isomuoto Ang2443 välittävät kasvutekijäspesifisiä vaikutuksiaan. Väitöskirjassa osoitettiin että Tie2 reseptori paikantuu verisuonten endoteelisoluissa Ang1 sitoutumisen seurauksena joko solu-soluliitoksiin, tai yksittäisissä endoteelisoluissa solu-soluväliaineen rajapinnalle. Tie2:n siirtyminen solu-soluliitoksiin aktivoi soluissa signalointireittejä, jotka ovat tyypillisiä normaaleille tiiviille verisuonille ja solu-soluväliaineliitoksissa liikkuville endoteelisoluille tyypillisiä piirteitä.

Väitöskirjatyön toisessa osassa tutkittiin Ang2-Tie2 kompleksin paikantumista erityisiin solu-soluväliaineliitoksiin. Paikantumiseen vaikutti mm. Ang2 kasvutekijän koko ja kollageenisoluväliaine. Ang2-Tie2 kompleksin paikantuminen solu-soluväliainerajapinnalle voi mekanistisesti selittää Ang2:n kykyä heikentää verisuonisolujen kiinnittymistä sidekudokseen mikä osaltaan on edellytys uudisverisuonten kasvulle mm. syöpäkasvaimiin.

Väitöskirjatyön kolmannessa osassa osoitettiin että Ang2443 isomuodolla on sekä yhteisiä että isomuotospesifisiä piirteitä verrattuna kokopitkään Ang2:een (Ang2FL). Poiketen Ang2FL:stä liukoinen Ang2443esiintyi yleisesti monomeerisenä ligandimuotona proteiinin multimerisaatio-osan pilkkomisen seurauksena. Ang2443 lisäsi myös syöpäsolujen liikkumista verisuoniendoteelisolujen läpi. Toisaalta sekä Ang2443 että Ang2FL -proteiinimuodot varastoitiin endoteelisoluissa Weibel-Palade varastokappaleisin, ne välittivät samanlaista Tie2 reseptorin paikantumista endoteelisoluissa ja toimivat pääsääntöisesti samanlaisina kasvutekijöinä veri- ja imusuonten kehityksen aikana hiiressä.