Epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) signaloinnin sekä hypoksiavasteen välinen vuorovaikutus rintasyövässä

Rintasyöpä on monimutkainen sairaus, ollen yksi yleisimmin diagnosoiduista syöpäsairauksista naisilla maailmanlaajuisesti. Hoidon tulos on riippuvainen useista tekijöistä, lähtien sairauden vakavuudesta jokaisen potilaan yksilölliseen fysiologiaan. Nykyaikaisen hoidon päätavoite on kehittää yksilöllisiä lääkkeitä, joilla jokaisen potilaan yksilökohtaiset tarpeet voidaan huomioida. Tämän vuoksi perinpohjainen ymmärrys rintasyövän molekyylibiologiasta on ehdottoman tärkeää uusia hoitomuotoja ja lääkkeitä kehitettäessä. Tässä työssä keskityttiin uusiin näkökohtiin kahden rintasyövän etenemisessä pääasiallisesti vaikuttavien tekijöiden vuorovaikutuksessa.

Häiriöt epidermaalisten kasvutekijäreseptoreiden toiminnassa, signaloinnissa sekä niitä koodittavien geenien ilmentymisessä ovat merkittävä vaikuttaja rintasyövän kehitymisessä. EGFR-positiivisten tuumoreiden kasvu johtaa kudoksen sisäiseen hypoksiaan (hapen puutteeseen) ja täten hypoksia-indusoituvien transkriptiofaktoreiden (HIF) yli-ilmentymiseen. Koska HIF:ien kohdegeenien tuottamat proteiinit säätelevät rintasyövän leviämistä, etäpesäkkeiden muodostumista sekä kasvaimen verisuonitusta, muutokset HIF:ien- ja EGFR:en tasoissa ovat tärkeitä tekijöitä, jotka vaikuttavat rintasyövän etenemiseen.

Tässä työssä tutkittiin kolmea uutta aikaisemmin tuntematonta tekijää, jotka osallistuvat EGFR:in ja HIF:in väliseen vuorovaikutukseen. On osoitettu, että HIF indusoi plasminogeenin aktivoivan järjestelmän, johon osallistuu urokinaasi (uPA). Ensimmäiseksi tunnistimme, että uPA vaimentaa EGF:lla indusoituvien MCF-7 ja MDA-MB-231 rintasyöpäsolujen liikkumista ja leviämistä. Toiseksi havaitsimme, että hypoksia-indusoituvan prolyylihydroksylaasi-2:n (PHD2) määrä rintasyöpäpotilaiden tuumorinäytteissä korreloi samansuuntaisesti EGFR:in määrän kanssa. Työn tulokset myös osoittivat, että PHD2 voi suoraan sitoutua EGFR:iin ja vaikuttaa sen stabiilisuuteen ja signalointiin.

Työn aikana löysimme myös uuden tekijän, joka sitoutuu PHD2:een ja vaimentaa sen toimintaa. Tämä proteiini on nimetty EGFR-adaptori-CBL-vuorovaikuttajaproteiini-85:ksi (CIN85). CIN85 lisää HIF:n stabiilisuutta ja täten vaikuttaa rintasyövän pahanlaatuisuutta lisäävästi. Tulokset lisäävät tietoamme hypoksian ja EGFR:n välisestä vuorovaikutuksesta kehittyvässä rintasyövässä.