Harvinaisten kopiolukumuutosten ja muiden kandidaattialleelien vaikutus perinnölliseen rintasyöpäalttiuteen

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä ja noin joka kahdeksas nainen sairastuu siihen elämänsä aikana. Rintasyöpätapausten kasaantumisen perusteella tiettyihin sukuihin on arvioitu, että jopa 10 % kaikista tapauksista johtuu vahvasta perinnöllisestä alttiudesta. Rintasyövälle altistavia perinnöllisiä variantteja on tunnistettu korkean riskin geeneissä (esim. BRCA1, BRCA2 ja PALB2), kohtalaisen riskin geeneissä (ATM ja CHEK2) ja matalan riskin lokuksissa. Tunnetut variantit selittävät kuitenkin vain noin puolet rintasyöpäperheistä. Uusien perinnöllisten riskitekijöiden tunnistaminen kehittää perinnöllisyysneuvontaa ja edistää syöpäseulontojen suunnittelua mutaatioiden kantajille. Väitöskirjan tavoitteena oli löytää uusia rintasyöpäalttiutta lisääviä variantteja tutkimalla valikoitujen kandidaattialleelien ja genomin yli tuhannen emäsparin rakenteellisten muutosten (kopiolukumuutosten) yleisyyttä pohjoissuomalaisissa rintasyöpäkohorteissa. Lisäksi väitöskirjassa tarkennettiin riskilukuja tunnetuille ja paikallisesti rikastuneille kohtalaisen- ja korkean riskin varianteille DNA:n vauriovastegeeneissä (BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, CHEK2, FANCM, MCPH1 ja RAD50).
Pohjois-Suomeen rikastuneet trunkaatiovariantti NTHL1 p.Q90* ja missense-variantti CHEK2 Asp438Tyr valittiin tutkittaviksi niiden epäselvän kliinisen merkityksen ja aikaisemmissa tutkimuksissa havaitun yhteyden mahdollisesti kohonneeseen rintasyöpäriskiin takia. Molemmat variantit osoittautuivat heterotsygoottisina todennäköisesti harmittomiksi rintasyövälle kantajafrekvenssillä, joka oli sama kuin terveissä kontrolleissa.
DNA:n vauriovastegeeneissä sijaitsevien tunnettujen haitallisten varianttien yleisyys rintasyöpäkohortissa oli 7.1 % ja useat variantit assosioituivat tiettyihin rintasyövän alatyyppeihin. Tuplakantajien kohonnut osuus rintasyöpätapauksissa tukee ajatusta kohtalaisen ja korkean riskin varianttien kerrannaisesta riskimallista.
Kolme tunnistettua kandidaattikopiolukumuutosta olivat deleetion ja insertion yhdistelmä RAD52 geenissä, deleetio HSD17B14 geenissä ja osittainen duplikaatio RAD51C geenissä. RAD52 ja HSD17B14 kopiolukumuutokset olivat rikastuneet tapauksissa, joilla epäillään perinnöllistä alttiutta rintasyövälle. Tulosten perusteella kopiolukumuutoksia tulee tarkastella yhdessä nukleotiditason muutosten kanssa, erityisesti kun etsitään uusia perinnöllisiä alttiustekijöitä rintasyövälle.