HIF-P4H esto ja hemoglobiinitasot metabolisissa sairauksissa

Ihmisen elämä on riippuvainen riittävästä hapensaannista. Hemoglobiini (Hb) on verenkiertoelimistön ensisijainen hapenkuljettaja ja sen pitoisuus vaikuttaa suoraan kudosten hapettumiseen. Kun happipitoisuus laskee, vallitsee hypoksia. Hypoksia aktivoi elimistössä vastemekanismin lisäten hapen kuljetusta ja vähentäen kulutusta. Vastetta säätelee hypoksiassa indusoituva tekijä (HIF), säädellen kohdegeenejä useilla biologisilla reiteillä, mukaan lukien energia-aineenvaihdunta. Happiriippuvaiset HIF-prolyyli-4-hydroksylaasit (HIF-P4H-1-3), joiden estäjiä käytetään munuaisperäisen anemian hoitoon, säätelevät HIF:ää. HIF-P4H estäjää saaneilla potilailla on raportoitu matalampia seerumin kolesteroliarvoja.
Tutkiaksemme HIF-P4H isoentsyymien vaikutuksia aineenvaihdunnassa, käytimme kahta HIF-P4H estäjää villityypin (VT) ja HIF-P4H-puutteisilla hiirillä. Estäjät olivat turvallisia ja paransivat VT hiirten metabolista profiilia annosriippuvaisesti. Ikääntyessä HIF-P4H-1 puutos alensi painoa ja kolesterolitasoja, kun taas HIF-P4H-3 puutos johti epäsuotuisaan metaboliaan. HIF-P4H-2 vaje paransi metabolista terveyttä, suojaten hiiriä ei-alkoholiperäiseltä rasvamaksalta lisääntyneiden valkean rasvan ruskettumisesta johtuvan lämmöntuoton ja suoliston fruktoosimetabolian johdosta. HIF kohdegeenien lähetti-RNA tasojen säätely oli isoentsyymikohtaista ja vain muutamia säädeltiin kaikkien kolmen estolla.
Käyttäen Hb:n normaalivaihtelua hypoksian mittarina ja Mendeliaanista randomisaatiota (MR) kausaliteetin arviointiin, tutkimme Hb tasojen vaikutusta metaboliaan. Matalat Hb tasot assosioituivat suotuisaan ja korkeat epäsuotuisaan metaboliseen profiiliin. Lisäksi korkeat Hb tasot assosioituivat tyypin 2 diabeteksen kehittymiseen, lisääntyneeseen maksan rasvoittumisriskiin ja kokonais- sekä sydän- ja verisuonisairausperäiseen kuolleisuuteen. Lisäksi keskeisten HIF-kohdegeenien ilmentyminen assosioitui matalampaan systoliseen verenpaineeseen MR analyyseissä ja terveempään kehonkoostumukseen hiirillä. Verenluovutus vaikutti hiirten Hb tasoihin ja metabolisiin muuttujiin.
Töissä saadut tulokset esittävät erityisesti isoentsyymi 2, tai 1/2 selektiivisen HIF-P4H eston, uutena mahdollisena hoitovaihtoehtona metabolisille sairauksille. Lisäksi matalat normaalivaihteluvälin Hb tasot esiintyvät metabolisesti suotuisina ja korkeat lisäävät metabolisten sairauksien kehittymisriskiä.