HIF prolyyli-4-hydroksylaasit ja kalvonläpäisevä prolyyli-4-hydroksylaasi – vaikutukset multippeliskleroosin hiirimalliin ja ihon kehitykseen

HIF-P4H-1 entsyymin lääkinnällinen toiminnan poisto saattaa tarjota tautia lievittävää vaikutusta multippeliskleroosi (MS) potilaiden hoidossa tulevaisuudessa, väitöskirjatyön MS-taudin hiirimallin tulosten valossa. HIF-P4H-3 entsyymin toiminnalla puolestaan ei näytä olevan vaikutusta MS taudin hiirimallissa ja P4H-TM entsyymin toiminnan poistoa on vältettävä inhibiittorilääkkeiden suunnittelussa. HIF-P4H-2 entsyymin toiminta on ratkaisevaa karvan kasvussa.

Multippeliskleroosi eli MS tauti on keskushermoston parantumaton ja tulehduksellinen sairaus, joka on maailmanlaajuisesti yleisin neurologinen sairaus työikäisten invalidisoitumisen takana. MS tauti on edelleen yleistymässä Länsimaissa ja eritoten Pohjoismaissa, kuten Suomessa. Sen hoito on haastavaa, sillä potilaiden oireet vaihtelevat huomattavasti, eikä taudin tarkkaa syytä vielä tunneta. Näistä syistä on tärkeää, että MS taudin oireiden hallitsemiseksi ja lievittämiseksi kehitetään uusia lääkkeitä. Olemassa olevista lääkkeistä merkittävä osa on kehitetty MS taudin hiirimallin avulla, jota käytettiin tässä väitöskirjatyössä.
Solut kykenevät aistimaan hapen määrän muutoksia, joka on elintärkeää kudosten normaalissa toiminnassa, kasvussa ja kehityksessä. HIF prolyyli-4-hydroksylaasit 1-3 (HIF-P4H 1-3) toimivat happitasapainon mittareina, joiden toiminta ratkaisee hypoksiassa eli matalassa happiosapaineessa indusoituvien transkriptiotekijöiden (HIF) pysyvyyden. HIF tekijät puolestaan säätelevät matalan happiosapaineen vallitessa tiettyjen geenien ilmentymistä, jonka myötä muun muassa hapen käyttöä sekä saantia pyritään turvaamaan ja muun muassa immuunijärjestelmän toiminta muuttuu. HIF-P4H-estäjät tarjoavat uuden, lupaavan lääkeryhmän anemian ja siitä johtuvan alentuneen hapenkuljetuskyvyn hoitoon ja mielenkiinnon kohteeksi on noussut niiden lääkinnällinen vaikutus myös tulehdussairauksissa. Edellä mainittujen entsyymien lisäksi on löydetty solulimakalvostolla oleva, kalvonläpäisevä prolyyli-4-hydroksylaasi (P4H-TM), jonka tarkempi toiminta on yhä arvoitus. Tiedetään kuitenkin, että tätä entsyymiä on löydetty runsaasti keskushermostosta ja että sen toiminta on keskeistä keskushermoston normaalille toiminnalle.
Tässä väitöskirjatyöksi tarkoitetussa tutkimuksessa selvitettiin ensimmäistä kertaa maailmassa HIF-P4H-1, HIF-P4H-3, sekä P4H-TM entsyymien toiminnan eston vaikutusta MS taudin hiirimalliin. Väitöskirjatyön ensimmäisessä tutkimuksessa osoitettiin HIF-P4H-3 entsyymin toiminnan eston olevan tehotonta MS taudin hiirimallin taudinkulkuun, mutta sitä vastoin HIF-P4H-1 entsyymin toiminnan estolla oli merkittävä tautia lievittävä vaikutus. HIF-P4H-1 entsyymin toiminnan esto johti MS taudin hiirimallin oireiden alun viivästymiseen ja oireiston lievittymiseen, sekä vähäisempiin kudostason tulehdusmuutoksiin selkäytimessä. Väitöskirjan toisessa tutkimuksessa P4H-TM entsyymin toiminnan poistolla havaittiin sitä vastoin olevan MS taudin hiirimallin oireistoa ja tulehdusperäisiä muutoksia vaikeuttava vaikutus. Tämä osoittaa, ettei P4H-TM entsyymin toiminnan poisto ole hyödyllistä silloin kun tähdätään keskushermoston tulehduksen lievittämiseen. Näiden uusien tulosten varjolla HIF-P4H-1 entsyymin lääkinnällinen toiminnan esto saattaa tarjota tautia lievittävää vaikutusta MS potilaiden hoidossa tulevaisuudessa.
Väitöskirjan kolmannessa tutkimuksessa hiiren HIF-P4H-2 entsyymin geeni poistettiin FoxD1-tuottavista mesenkyymisoluista, jolla oli merkittävä vaikutus karvatuppien kehittymiseen, sillä vuorovaikutus karvatupessa olevan dermaalisen nystyn solujen sekä keratinosyyttien kesken häiriintyi. Kudostasolla, normaalien karvatuppien ja karvojen sijaan muodostui keratiinipitoisia epidermaalisia kystia, jonka myötä hiiret kaljuuntuivat vartalon alueelta. Kaljuuntuminen on yleistä myös ihmisillä ja tämä tutkimus tarjoaa arvokasta tietoa HIF-P4H-2 entsyymin keskeisyydestä normaalille karvankasvulle.