Hiirimallitutkimuksia angiopoietiini-4-kasvutekijän tehtävistä silmän nestetasapainon säätelyssä ja angiopoietiini-2443-variantin vaikutuksista syövän kehittymisessä

Tehokkaasti toimivat veren- ja nestekiertoverkostot ovat äärimmäisen oleellisia kudosten normaalille toiminnalle. Tärkeän verisuoniston kehittymistä ja uudismuodostumista säätelevän molekulaarisen signalointireitin muodostavat Tie2-tyrosiinikinaasireseptori ja sitä aktivoivat angiopoietiini (Angpt) -kasvutekijät. Näistä kasvutekijöistä Angpt1 sekä Angpt2 ovat olleet aiemman tutkimuksen keskiössä, mutta Angpt4 sekä Angpt2:n toisen eksonin vaihtoehtoisen silmukoinnin tuottama variantti Angpt2443 ovat jääneet vähemmän tunnetuiksi. Tässä väitöskirjassa tutkittiin näiden ligandien merkitystä kudoksissa käyttäen geneettisesti muokattuja hiirimalleja.

Silmän etuosassa Tie2:n aktivaatiosta riippuvainen Schlemmin kanava kuljettaa kammionestettä pois etukammiosta, ja työssä selvitettiin Angpt4:n osuutta tässä prosessissa. Angpt4:n geneettinen deleetio yksin ei vaikuttanut Schlemmin kanavan toimintaan eikä pahentanut Angpt1:n poiston vaikutuksia, mutta yhtäaikainen Angpt2:n ja Angpt4:n deleetio johti yksittäisiä geenideleetioita huomattavampaan Schlemmin kanavan regressioon sekä glaukoomaan viittaaviin muutoksiin. Samalla Angpt2:n todettiin olevan oleellinen normaalille Schlemmin kanavan ja silmän limbusalueen verisuoniston muodostumiselle. Silmän takaosassa Angpt4 puolestaan sääteli Tie2-välitteisesti verkkokalvon laskimoverisuoniston kehitystä, jonka häiriintyminen aiheutti patologista nesteen kertymistä verkkokalvon hermosolukerroksiin. Angpt2443:n ekspressio kokopitkän Angpt2:n sijaan aiheutti samantyyppisiä muutoksia verkkokalvon laskimoverisuonistossa. Lisäksi Angpt2443:n merkitystä syövän ja etäpesäkkeiden kehityksessä tutkittiin kolmella eri syöpämallilla. Tie2-riippuvaisissa rintarauhasprimäärituumoreissa Angpt2443 häiritsi verisuoniston kehittymistä ja hidasti tuumoreiden kasvua sekä etäpesäkkeiden muodostumista. Toisissa syöpämalleissa, joissa verenkiertoon päätyneiden syöpäsolujen määrä oli yhtäläisempi, Angpt2443 heikensi keuhkoendoteelin yhtenäisyyttä edesauttaen etäpesäkkeiden muodostumista.

Väitöskirjatyö tuotti uutta tietoa Angpt4:n osuudesta silmän nestetasapainon säätelyssä sekä Angpt2443:n ilmentymisen vaikutuksista useissa erilaisissa kudoksissa lisäten monimutkaisen Angpt/Tie2-signaloinnin ymmärrystä. Angpt/Tie2-signaloinnin muokkaaminen on noussut lupaavaksi keinoksi kehittää uusia lääkkeitä silmä- ja syöpäsairauksien hoitoon, ja tämän väitöskirjan tulokset tuovat esille tähän liittyviä uusia mahdollisuuksia ja huomioitavia näkökulmia.