Hypoksiassa indusoituvaa tekijää säätelevä prolyyli-4-hydroksylaasi-2 tiibetiläisten korkean paikan adaptaatiossa, luuytimen ulkoisessa punasolujen muodostuksessa ja luurankolihasiskemiassa

Riittämätön solujen hapensaanti eli hypoksia voi pitkittyessään olla henkeä uhkaava tila. Sairauksia, joissa elimistö altistuu hypoksialle ovat muun muassa anemia, sydän- ja aivoinfarkti sekä alaraajaiskemia. Elimistössä on kehittynyt monimutkainen säätelyjärjestelmä happitasapainon ylläpitämiseksi ja hypoksiassa indusoituva tekijä (HIF) on tämän järjestelmän tärkein osatekijä. Hapen määrän ollessa riittävä HIF prolyyli-4-hydroksylaasi-entsyymit (HIF-P4H-1, -2 ja -3) katalysoivat reaktiota, jonka seurauksena HIF hajotetaan. Hapenpuutteessa vuorostaan näiden entsyymien toiminta estyy, jolloin HIF:n määrä kasvaa lisäten kohdegeenien, kuten erytropoietiinin, luentaa. HIF-P4H-entsyymien toimintaa estävät lääkkeet ovat loppuvaiheen potilaskokeissa munuaisten vajaatoiminnasta johtuvan anemian hoidossa ja uusia käyttömahdollisuuksia näille lääkkeille tutkitaan tällä hetkellä kiivaasti.

Tämän väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä osoitimme, että korkealla vuoristossa asuvat tiibetiläiset ovat vuosituhansien aikana sopeutuneet elinympäristöönsä johtuen HIF-P4H-2-entsyymiä tuottavan geenin mutaatiosta. Mutaation johdosta HIF:n aktivoituminen hapenpuutteessa on alentunut. Lisäksi punasolujen muodostuminen on vähentynyt matalassa hapen osapaineessa mutaation vuoksi.

Muissa tutkimuksissamme selvitimme HIF-signalointireitin roolia punasolutuotannossa ja alaraajaiskemiassa käyttämällä hyväksi geenimuunneltua HIF-P4H-2-hiirikantaa, jolla HIF-P4H-2:n määrä on alentunut kudoksissa. Näille hiirille kehittyi iän myötä punasoluylimäärä pernan kiihtyneestä punasolutuotannosta johtuen. Lisäksi nämä hiiret olivat suojassa tulehduksen aiheuttamalta anemialta, joka on yleinen ilmiö tulehduksellisista sairauksista kärsivillä potilailla. Näiden hiirten lihasten energia-aineenvaihdunta oli myös muuttunut ja verisuonten pinta-ala suurentunut johtaen pienentyneeseen kudosvaurioon alaraajaiskemia-altistuksen jälkeen.

Väitöskirjatutkimuksessa saatiin uutta tietoa elimistön happitasapainon säätelyn merkityksestä sekä korkealla asumisessa että yleisissä sairauksissa. Tämä avaa uusia väyliä tutkittaessa happivastetta säätelevien lääkkeiden uusia käyttökohteita sekä auttaa ymmärtämään mahdollisia lääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia.