Hypoksiavasteen ja kollageenisynteesin pääsäätelijöiden roolit solun polarisaation säätelyssä

Tässä väitöskirjassa on tutkittu hypoksiavasteen ja kollageenisynteesin keskeisten säätelijöiden merkitystä epiteelisolujen polarisaatiossa. Normaaleissa kudoksissa epiteelisolut kiinnittyvät kollageenirikkaaseen tyvikalvoon, joka tarjoaa epiteelisoluille kiinnittymisalustan. Terveissä kudoksissa epiteelisolut ovat polarisoituneita eli niiden tietyt rakenteet ja molekyylit sijaitsevat tarkasti joko solun tyvi- tai kärkipuolella.

Syövän kehittymiseen liittyy oleellisena osana epiteelisolujen polarisaation häviäminen. Syöpäsolujen kontrolloimattoman jakaantumisen myötä kasvaimiin muodostuu alueita, joiden hapensaanti on alentunut eli ne ovat hypoksisia. Hypoksian tiedetään häiritsevän solujen normaalia polarisaatiota, mutta sen taustalla olevat molekyylitason mekanismit ovat vielä suurelta osin tuntemattomat.

Solut vastaavat hypoksiaan eli vähentyneeseen hapen määrään geenien aktiivisuudessa tapahtuvilla muutoksilla, joita säätelee hypoksiaindusoituva transkriptiotekijä HIF. Tässä työssä osoitettiin, että soluviljelyolosuhteissa hypoksia saa aikaan munuaisen epiteelisolujen polarisaation häviämisen ja tämä riippuu HIF1:n toiminnasta. Työssä löydettiin uusi HIF1:n säätelemä geeni, BAMBI, jonka vaimentaminen palautti solujen normaalin polarisaation.

HIF prolyyli 4-hydroksylaasit (HIF-P4Ht) säätävät HIF:n määrää hapen määrän mukaisesti. Kun happea on läsnä HIF-P4Ht ohjaavat HIF:n hajotukseen. Kun taas hapen määrä on alentunut, HIF-P4H:t inaktivoituvat ja HIF:iä kertyy soluihin. Työssä osoitettiin, että HIF-P4H-1:llä on solutyypistä riippuvainen kaksoisrooli epiteelisolujen polarisaation säätelyssä. HIF-P4H-1:n inaktivaatio sai normaaleissa munuaisen epiteelisoluissa aikaan polarisaation häviämisen, kun taas paksusuolen syöpäkudoksesta peräisin olevissa epiteelisoluissa HIF-P4H-1:n inaktivaatio edisti polarisaatiota. Tätä kaksoisroolia tulisikin jatkossa tutkia edelleen, koska se voisi johtaa uusien polarisaatiota estävien ja edistävien mekanismien tunnistamiseen.

Kollageenit ovat ihmisen yleisimpiä proteiineja ja niillä on keskeinen tehtävä soluväliaineen ja sidekudoksen muodostumisessa. Kollageenien synteesi vaatii lukuisia entsyymien tekemiä muokkauksia. Tässä työssä osoitettiin, että tyvikalvon keskeisellä kollageenilla, kollageeni IV:lla, ja tietyillä kollageenihydroksylaaseilla on tärkeä rooli epiteelisolujen polarisaatiossa.