Istukan kuljetusproteiinien merkitys sikiön altistumisessa ympäristön toksisille kemikaaleille

Sikiöaikaisen altistumisen haitallisille vierasaineille tiedetään voivan häiritä sikiön kehitystä ja olevan jopa yksi alkutekijä joidenkin sairauksien syntymisessä. Vierasaineet kuten esimerkiksi lääkeaineet, ruoan kemikaalit ja tupakansavun kemikaalit kulkeutuvat äidin verenkierrosta istukan läpi sikiön verenkiertoon. Istukassa on kuljetusproteiineja, joista osa vähentää vierasaineiden siirtymistä istukan läpi sikiöön. Tässä väitöskirjatyössä mielenkiinnon kohteena olivat orgaanisten anionien kuljetusproteiini 4 (OAT4) ja rintasyöpäresistenssiproteiini (Breast cancer resistance protein, BCRP/ABCG2).

Tutkittaviksi yhdisteiksi valittiin terveydelle haitalliseksi tiedettyjä vierasaineita. Fluorattuja alkyyliyhdisteitä, kuten perfluoro-oktaani sulfonihappo (PFOS) ja perfluoro oktaanihappo (PFOA) on käytetty laajasti teollisuudessa ja kuluttajatuotteista. Fluoriyhdisteiden käyttö on perustunut niiden kestävään rakenteeseen, minkä vuoksi ne eivät myöskään hajoa ympäristössä kovin nopeasti vaan kertyvät eliöihin. Kyseisiä yhdisteitä on löydetty myös ihmisestä ja niiden tiedetään olevan terveydelle haitallisia. Terveydelle haitallisia yhdisteitä voi syntyä myös ruoanvalmistuksen yhteydessä. Yksi tällainen yhdiste on myös heterosyklinen amiini PhIP. Terveydelle haitallisille raskasmetalleille, kuten kadmiumille, lyijylle ja metyylielohopealle ihmiset voivat altistua sekä ravinnon, että tupakoinnin kautta. Myös työperäinen altistuminen on mahdollista.

Sikiön altistumisen tutkiminen on haastavaa. Napaverestä synnytyksen jälkeen otetutuista näytteistä voidaan tutkia vastasyntyneen verenkierron vierasainepitoisuuksia. Lisäksi sikiön altistumisen tutkimiseen on kehitetty erilaisin kokeellisia laboratoriomenetelmiä, joista yksi on istukkaperfuusio. Tässä väitöskirjatyössä istukkaperfuusiossa käytettiin synnytyksen jälkeen kerättyjä muuten hävitettäväksi meneviä ihmisen istukoita, jotka saatiin tutkimuskäyttöön Oulun yliopistollista sairaalasta synnyttäjien luvalla. Kyseisessä mallissa istukan osaa pidetään synnytyksen jälkeen toimintakykyisenä keinotekoisten verenkiertojen avulla. Tutkittavaa yhdistettä lisätään äidinpuoleiseen keinotekoiseen verenkiertoon, minkä jälkeen näytteitä otetaan molemmista nestekierroista aineiden läpäisevyyden tutkimiseksi. Menetelmänä istukkaperfuusio on haastava ja vaatii pitkää harjaantumista. Istukkaperfuusion lisäksi sikiön altistumisen tutkimiseen voidaan käyttää mm. istukkasolumalleja solutason tutkimuksiin. Väitöskirjatyössä käytetyt solulinjat ilmentävät samoja kuljetusproteiineja kuin istukkakin.

Väitöstyössä tutkittiin ihmisen istukkaperfuusiomallia käyttäen, PFOS ja PFOA -yhdisteiden, sekä ruoan karsinogeenin PhIP:n istukan läpäisevyyttä. Kaikki tutkitut yhdisteet läpäisivät istukan nopeasti, mutta yksilöiden välillä oli havaittavissa vaihtelua, joka selittyi osin vaihtelulla kuljetusproteiinin ilmenemisessä eri istukoissa. BCRP/ABCG2-kuljetusproteiinin todettiin vaikuttavan PhIP:n kulkeutumista vähentävästi. Myös korkean OAT4:n määrän istukassa todettiin olevan yhteydessä vähäisempään PFOS ja PFOA istukan läpäisevyyteen. Väitöskirjatyössä tutkittiin myös istukkasolumalleilla vierasaineiden vaikutuksia istukan kuljetusproteiinien ilmenemiseen ja toimintaan. Solumalleissa kadmiumin todettiin heikentävän BCRP/ABCG2-kuljetusproteiinin toimintaa suurina pitoisuuksina, mikä voi johtaa muiden haitallisten yhdisteiden lisääntyneeseen kulkeutumiseen istukan läpi.