Lihassolujen ärsytys-supistuskytkennän transkriptionaalinen säätely: Aktiviteetin ja mitokondriotoiminnan merkitys

Sydänsairaudet ovat edelleen yleisin kuolinsyy maailmanlaajuisesti. Ymmärtääksemme paremmin näitä sairauksia ja niiden syntymekanismeja, ja parantaaksemme potilaiden ennustetta, meidän pitäisi tietää paremmin miten terve solu toimii. Tämä auttaa meitä ymmärtämään solujen toimintamekanismeja, joiden häiriytyminen aiheuttaa erilaisia sydänsairauksia. Tämä puolestaan auttaa tarkasti kohdennettujen lääkkeiden sekä hoitotapojen kehittämistä. Ne voivat parantaa sydämen toimintaa tai estää sairauden kehittymisen. Vaikka matka laboratoriosta lääkärille ja potilashuoneisiin saattaa vaikuttaa pitkältä, perustutkimus lihassoluilla on keskeistä lääketieteen kehitykselle.

Lihassolut vaativat runsaasti energiaa supistuakseen ja ylläpitääkseen solun sisäistä ionitasapainoa. Energian näihin toimintoihin tuottavat solujen sisällä olevat mitokondriot. Mitokondrioiden toiminnan häiriintyessä myöskin lihassolujen toiminta vaikeutuu. Mitokondrioiden toimintahäiriön on huomattu heikentävän sydän- ja luurankolihassolujen suorituskykyä ikääntyessämme ja myös useissa sairauksissa, kuten diabeteksen aiheuttamassa sydänlihassairaudessa, sydämen liikakasvussa, iskemia/reperfuusiovauriossa ja sydämen vajaatoiminnassa.

Tässä väitostutkimuksessa selvitettiin lihassolujen geenien ilmentymistä erilaisissa rasitustilanteissa. Mitokondrioiden toimintahäiriöitä tutkittiin hiirimallilla, jossa transkriptiotekijä Tfam:n ilmeneminen oli estetty, ja myös viljellyissä sydänsoluissa FCCP:lla, joka kemiallisesti estää mitokondrioiden toimintaa. Molemmissa tutkimusmalleissa huomattiin selvä väheneminen kalsekvestriinin ilmentymisessä sekä geeni- että proteiinitasolla. Lihaksen supistumiseen tarvittava kalsium vapautuu SR:sta. Kalsekvestriinin tehtävä lihassoluissa on sitoa kalsiumioneja sarkoplasmaattisen kalvoston (SR) sisällä. Kalsekvestriinin ilmentyminen on tarkoin säädeltyä, koska kalsekvestriini ylläpitää SR:n kalsiumvarastoja ja vaikuttaa kalsiumin vapautumiseen SR:sta ryanodiinireseptoreiden kautta. Tutkimuksessamme tilanteessa jossa mitokondrioiden toimintakyky poikkesi normaalista, kalsekvestriinin määrä laski selvästi, mikä puolestaan vähensi kalsiumin määrää SR:ssa ja heikensi merkittävästi voiman tuottoa lihassoluissa. Se myös heikensi kalsiumin käsittelyä ja solujen supistumista viljellyissä sydänsoluissa. Koska lihassolun supistuminen kuluttaa paljon energiaa, on ymmärrettävää, että solu pyrkii rajoittamaan kalsiumin vapautumista silloin, kun mitokondrioiden toiminta on heikentynyt ulkopuolisen rasituksen vuoksi.

Sydänsairauksien yleinen yhteinen tekijä on kalsiumin kertyminen solun sisälle supistusten välillä. Tämä aiheuttaa ionitasapainon järkkymisen, joka puolestaan voi johtaa heikentyneeseen ärsytys-supistus kytkentään, heikentyneeseen solujen supistumiskykyyn, sydämen liikakasvua aiheuttavien geenien ilmenemisen muutoksiin ja rytmihäiriöihin. Tässä väitöskirjassa tutkittiin solunsisäisen kalsiumin määrän merkitystä geenien ilmentymisen säätelyyn. Tarkoituksena oli löytää mekanismeja, jotka estävät kalsiumin liiallista kertymistä soluihin. Viljellyissä sydänsoluissa kalsium-calmodulin aktivoituva kinaasi II:n (CaMKII) aktivoitumisen huomattiin aiheuttavan merkittävän vähenemisen Cacna1c-geenin määrässä. CaMKII aktivoituu solunsisäisen kalsiumin määrän kasvaessa. Cacna1c-geeni on osa L-tyypin kalsiumkanavaa, joka on keskeinen sydänsolujen supistuksen käynnistäjä. Kun L-tyypin kalsiumkanava aktivoituu, se laskee pienen määrän kalsiumia solukalvon läpi soluun. Tämä aktivoi kalsiumin vapautumisen SR:sta, joka puolestaan johtaa solun supistumiseen. Cacna1c:n määrän huomattiin vähentyvän, kun transkriptiota estävä DREAM-tekijä sitoutui Cacna1c-geenin säätelyalueella olevaan DRE-elementtiin. Muuttamalla L-tyypin kalsiumkanavan määrää, solu voi säädellä kuinka paljon kalsiumia päästetään solulimaan L-tyypin kanavien kautta. Tämä kalsium-CaMKII-DREAM-L-tyypin kanava -säätelyketju saattaa olla tärkeä palautemekanismi, jonka avulla sydänsolut säätelevät solunsisäisen kalsiumin määrää ja estävät kalsiumin liiallista kertymistä soluun.