Mitokondrion DNA:n ylläpidon häiriöt neuromuskulaaritaudeissa ja valproaatin maksatoksisuudessa

Mitokondriot eli sauvajyväset ovat solujen energia-aineenvaihdunnasta vastaavia soluelimiä. Häiriöt mitokondrioiden toiminnassa voivat johtaa mitokondriotauteihin, joiden oireet voivat ilmetä missä iässä tahansa lähes missä tahansa elimessä. Yleisimmin oireita ilmenee runsaasti energiaa vaativissa elimissä, joten tavallisimpia ovat hermosto- ja lihasoireet sekä sydämen, maksan ja munuaisten toiminnanhäiriöt.

Mitokondrioilla on oma perimäaines (mitokondriaalinen DNA), jonka kahdentumisesta ja ylläpidosta vastaavat tuman geenit. Mutaatiot mitokondriaalisen DNA:n määrän ylläpidosta vastaavissa geeneissä voivat johtaa mitokondriaalisen DNA:n katkoksiin ja määrän vähenemiseen ja siten mitokondriotaudin kehittymiseen. Mitokondrion DNA:n kahdentumisesta vastaa tuman POLG1-geeni, joka on oleellinen solun normaalille toiminnalle. POLG1-mutaatioihin liittyy riski sairastua paitsi mitokondriotauteihin, myös epilepsialääke valproaatin aiheuttamaan akuuttiin maksavaurioon.

Väitöstutkimuksen tavoitteena oli selvittää mitokondrion DNA:n ylläpidon häiriöiden geneettistä taustaa ja niihin liittyviä kliinisiä taudinkuvia. Tutkimuksessa selvitettiin myös POLG1-mutaatioihin liittyviä taudinkuvia ja POLG­1-mutaatioihin liittyvän akuutin maksavaurion taustaa. Valproaatin vaikutusta mitokondrioiden toimintaan tutkittiin kokeellisessa maksasolumallissa.

Väitöstutkimuksessa tunnistettiin mitokondrion DNA:n määrän vähenemiseen ja katkoksiin liittyviä uusia kliinisiä taudinkuvia. Näiden muutosten todettiin liittyvän erityisesti vaikeisiin, lapsuusiässä alkaviin aivo-lihassairauksiin. POLG1 p.R722H-mutaatiota on aiemmin pidetty neutraalina muutoksena, mutta tutkimuksen tulokset viittasivat siihen, että mutaatio on tautia aiheuttava.

Helsingin yliopistollisen keskussairaalan elinsiirtorekisteristä tunnistettiin potilaita, jotka olivat saaneet maksansiirteen valproaatin aiheuttaman maksavaurion vuoksi. Kaikilla tutkituilla potilaalla todettiin POLG1-geenin mutaatio, mikä vahvistaa käsitystä POLG1-mutaatioihin liittyvästä suurentuneesta riskistä valproaatin aiheuttamalle maksavauriolle. POLG1-mutaatioita on aikaisemmin pidetty vasta-aiheena maksansiirrolle, mutta väitöstutkimuksessa todettiin POLG1-mutaation tyypin ja potilaan iän taudin alkaessa vaikuttavan maksansiirron jälkeiseen ennusteeseen. Kokeellisella maksasolumallilla tehdyt tutkimukset osoittivat valproaatin haittaavan mitokondrioiden soluhengitystä.

Väitöstutkimuksen tulokset antavat lisätietoa mitokondriaalisen DNA:n ylläpidon häiriöihin liittyvistä taudinkuvista ja geneettisestä taustasta. POLG1-mutaatiot eivät ole ehdoton vasta-aihe maksansiirrolle, mikä tulisi huomioida näiden potilaiden hoidossa. Tulokset myös osoittivat valproaatin vaikuttavan haitallisesti mitokondrioiden soluhengitykseen maksasoluissa, joten valproaatin käyttöä tulisi välttää mitokondriotautipotilaiden hoidossa.