Monikykyisiin kantasoluihin perustuvat tautimallit TIE2, KRIT1 ja CCM2 geenimutaatioiden vaikutusten tutkimiseksi verisuoniepämuodostumissa

Mutaatiot TIE2, KRIT1 ja CCM2 geeneissä aiheuttavat laskimoepämuodostumia sekä aivokavernoomia. Geenivirheitä seuraavat, sairautta aiheuttavat solu- ja molekyylitason syyt ovat pääosin selvittämättä, eikä verisuoniepämuodostumiin ole vielä löydetty parantavaa lääkkeellistä hoitoa. Indusoiduista monikykyisistä kantasoluista (iPSC) erilaistetut verisuonten endoteelisolut (iEC) voivat tarjota uusia, lupaavia työkaluja edistämään verisuonibiologian ja -sairauksien tutkimusta. Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli tutkia, voiko iEC-soluilla mallintaa geenivirheistä johtuvia verisuonten epämuodostumasairauksia, sekä millaisia etuja iEC-teknologian avulla voidaan saavuttaa perinteisiin menetelmiin verrattuna. Hyödyntämällä iEC-teknologiaa ja moderneja genomin muokkausmenetelmiä tavoitteena oli myös kehittää solusyklinsäätelyä ohjaavia molekyylikytkimiä kantasoluhoitojen edistämiseksi.
Tutkittaviin geenilokuksiin kohdennetut mutaatiot tuotettiin CRISPR-Cas9-geenisaksimenetelmän avulla. Mutaatioiden vaikutuksia tutkittiin perinteisissä solumaljaviljelmissä, edistyksellisissä 3D-solumalleissa, kudossiruissa sekä solusiirteiden avulla hiirissä mikroskopian, transkriptomiikan ja epigenetiikan menetelmin. Vertaamalla normaaleja iEC-verrokkisoluja geneettisesti muunnettuihin iEC-soluihin havaittiin muutoksia endoteelisolujen keskeisissä ominaisuuksissa ja toiminnallisuudessa. Tutkimuksessa onnistuttiin myös optimoimaan menetelmiä tehokkaan geenimuokkauksen saavuttamiseksi ja molekulaarisen hätäkatkaisimen luomiseksi, jolla mahdollisesti haitalliset solut voitaisiin poistaa elimistöstä soluhoidon jälkeen.
Tämän väitöstutkimuksen tulosten perusteella iEC-mallit tarjoavat arvokkaita uusia tutkimusmenetelmiä, joilla voidaan syventää verisuonibiologian ja patofysiologian tietämystä ja mahdollisesti vauhdittaa lääketutkimusta uusiksi verisuoniepämuodostumien hoitomuodoiksi.