p38 mitogeeniaktivoituva proteiinikinaasi ja transkriptiotekijä GATA-4 sydänlihassolun toiminnan säätelijöinä
Väitöstilaisuuden tiedot
Väitöstilaisuuden päivämäärä ja aika
Väitöstilaisuuden paikka
Farmakologian ja toksikologian luentosali F202, Aapistie 5 B
Väitöksen aihe
p38 mitogeeniaktivoituva proteiinikinaasi ja transkriptiotekijä GATA-4 sydänlihassolun toiminnan säätelijöinä
Väittelijä
Lääketieteen lisensiaatti Leena Kaikkonen
Tiedekunta ja yksikkö
Oulun yliopiston tutkijakoulu, Lääketieteellinen tiedekunta, biolääketieteen laitos, farmakologia ja toksikologia
Oppiaine
Farmakologia
Vastaväittäjä
Dosentti Mika Laine, Sydän- ja keuhkokeskus HYKS
Kustos
Professori Risto Kerkelä, Oulun yliopisto
Solunsisäisten viestimolekyylien merkitys sydänlihassolun toiminnassa
Sydämen vajaatoiminta on merkittävä sairastavuuden ja kuolleisuuden syy länsimaissa. Sairauden ennustetta parantavia hoitomuotoja on toistaiseksi vähän. Sydäninfarkti, sydämen läppäviat sekä kohonnut verenpaine ja muut sydämen työmäärää lisäävät tilat voivat johtaa sydänlihaksen liikakasvuun eli hypertrofiaan. Aluksi liikakasvu parantaa sydämen toimintaa mutta pitkittyessään se johtaa sydämen uudelleen muovautumiseen ja lopulta sydämen vajaatoimintaan. Tähän tapahtumaketjuun liittyy keskeisesti sydänlihassolun sisäisten viestijärjestelmien ja geenien luentaa säätelevien proteiinien aktivoituminen sekä muutokset geenien ilmentymisessä. Sydämen vajaatoiminnassa sydänlihaksen pumppaustoiminnan heikkenemiseen on kolme keskeistä syytä: sidekudoksen muodostuminen lisääntyy sydämessä sekä sydänlihassolujen proteiinien tuotanto ja kalsiumaineenvaihdunta muuttuvat. Taustalla olevat solunsisäiset mekanismit, joita tässä väitöskirjassa on tutkittu, ovat kuitenkin huonosti tunnettuja.
Väitöstutkimuksessa on erityisesti tutkittu mitogeeni-aktivoituvan p38 proteiinikinaasin ja geeninsäätelyproteiini GATA-4:n merkitystä sydänlihassolujen toiminnan säätelijöinä. Tutkimuksessa on ensisijaisesti käytetty sydänlihassoluviljelymallia. Aikaisempien tutkimusten perusteella tiedetään, että mitogeeni-aktivoituvat proteiinikinaasit ja GATA-4 osallistuvat sydämen liikakasvun ja uudelleen muovautumisen säätelyyn, joten niihin vaikuttamalla voidaan mahdollisesti kehittää sydämen vajaatoiminnan lääkehoitoa.
Väitöstutkimuksessa todettiin, että p38 mitogeeniaktivoituvan proteiinikinaasi (p38) alfa- ja beeta-isoformit säätelevät erillisiä reittejä pitkin B-tyypin natriureettisen peptidin (BNP) geenin ilmentymistä. BNP:n eritys sydänlihassoluista vähentää sydämen kuormitusta lisäämällä veden ja natriumin eritystä munuaisten kautta sekä vähentää paikallisesti sydänkudoksen sidekudossolujen lisääntymistä. Tämän on katsottu olevan edullista sydämen toiminnalle. p38α- ja β-isoformit säätelevät myös eri tavoin liikakasvuun ja sidekudoksen muodostumiseen liittyvien geenien ilmentymistä. Lisäksi p38α-isoformin estäminen edistää sydänlihassolussa kalsiumin palautumista varastoihin. Se parantaa sydänsolujen supistuvuutta. p38-estäjien käyttöä onkin tutkittu erilaisten sairauksien hoidossa. Tämän väitöstyön tulokset antavat viitettä siitä, että p38α-inhibiittorit voisivat olla hyödyllisiä sydämen vajaatoiminnan hoidossa.
GATA-4 on geeninsäätelyproteiini, joka muun muassa säätelee BNP-geenin luentaa sekä on mukana vaurioituneen sydänlihaskudoksen uusiutumisessa. Työssä osoitettiin, että venytetyissä sydänlihassoluissa mitogeeni-aktivoituvista proteiinikinaaseista sekä p38 että ERK1/2 MAPK:t lisäävät GATA-4-aktivaatiota. GATA-4:n hajoamisen säätelystä saatiin myös uutta tietoa. GATA-4 on myös mahdollinen lääkekohde sydämen vajaatoiminnan hoidossa, ja nämä tulokset tuovat uutta perustietoa sen säätelystä.
Väitöstutkimuksessa on erityisesti tutkittu mitogeeni-aktivoituvan p38 proteiinikinaasin ja geeninsäätelyproteiini GATA-4:n merkitystä sydänlihassolujen toiminnan säätelijöinä. Tutkimuksessa on ensisijaisesti käytetty sydänlihassoluviljelymallia. Aikaisempien tutkimusten perusteella tiedetään, että mitogeeni-aktivoituvat proteiinikinaasit ja GATA-4 osallistuvat sydämen liikakasvun ja uudelleen muovautumisen säätelyyn, joten niihin vaikuttamalla voidaan mahdollisesti kehittää sydämen vajaatoiminnan lääkehoitoa.
Väitöstutkimuksessa todettiin, että p38 mitogeeniaktivoituvan proteiinikinaasi (p38) alfa- ja beeta-isoformit säätelevät erillisiä reittejä pitkin B-tyypin natriureettisen peptidin (BNP) geenin ilmentymistä. BNP:n eritys sydänlihassoluista vähentää sydämen kuormitusta lisäämällä veden ja natriumin eritystä munuaisten kautta sekä vähentää paikallisesti sydänkudoksen sidekudossolujen lisääntymistä. Tämän on katsottu olevan edullista sydämen toiminnalle. p38α- ja β-isoformit säätelevät myös eri tavoin liikakasvuun ja sidekudoksen muodostumiseen liittyvien geenien ilmentymistä. Lisäksi p38α-isoformin estäminen edistää sydänlihassolussa kalsiumin palautumista varastoihin. Se parantaa sydänsolujen supistuvuutta. p38-estäjien käyttöä onkin tutkittu erilaisten sairauksien hoidossa. Tämän väitöstyön tulokset antavat viitettä siitä, että p38α-inhibiittorit voisivat olla hyödyllisiä sydämen vajaatoiminnan hoidossa.
GATA-4 on geeninsäätelyproteiini, joka muun muassa säätelee BNP-geenin luentaa sekä on mukana vaurioituneen sydänlihaskudoksen uusiutumisessa. Työssä osoitettiin, että venytetyissä sydänlihassoluissa mitogeeni-aktivoituvista proteiinikinaaseista sekä p38 että ERK1/2 MAPK:t lisäävät GATA-4-aktivaatiota. GATA-4:n hajoamisen säätelystä saatiin myös uutta tietoa. GATA-4 on myös mahdollinen lääkekohde sydämen vajaatoiminnan hoidossa, ja nämä tulokset tuovat uutta perustietoa sen säätelystä.
Viimeksi päivitetty: 23.1.2024