Perinnöllinen rintasyöpäalttius – harvinaiset kopiolukumuutos-, proteiinitrunkaatio- ja missense-alleelit alttiustekijäkandidaatteina

Tutkimuksessa havaittiin merkittävä yhteys kohonneeseen rintasyöpäriskiin proteiinitrunkaation aiheuttaville mutaatioille TEX15- ja FANCD2-geeneissä sekä missense-mutaatioille RECQL- ja POLG-geeneissä.

TEX15, FANCD2 ja RECQL koodaavat proteiineja, jotka toimivat erilaisissa tehtävissä DNA-vauriovasteessa. Niissä havaitut mutaatiot esiintyivät rintasyöpäpotilasaineistossa alhaisella frekvenssillä, kun taas POLG-geenin mutaatio oli hieman yleisempi. POLG:n koodaama proteiini on mitokondrio-DNA:n monistamiseen tarvittava polymeraasi, jonka viat voivat aiheuttaa häiriöitä mitokondrioiden toiminnassa ja solujen energiantuotannossa, mikä voi osaltaan edistää syövän kehittymistä.

Nämä väitöstutkimuksessa havaitut geenivirheet voivat esiintymisfrekvenssiensä perusteella ainakin kaksinkertaistaa rintasyöpäriskin, ja ne auttavat selittämään osan perinnöllisestä rintasyöpäalttiudesta erityisesti pohjoissuomalaisessa väestössä. Tutkimusmenetelmänä hyödynnettiin muun muassa modernia DNA-sekvensointiteknologiaa. Sen avulla tehtiin noin 800 DNA-vauriovastegeenin yhtäaikainen sekvensointi lähes kahdellesadalle pohjoissuomalaiselle rintasyöpäpotilaalle, joilla oli havaittavissa vahva perinnöllinen alttius tautiin. Tapaus-verrokkimenetelmän avulla kartoitettiin laajemmin kolmen eri mutaatiotyypin, harvinaisten DNA:n kopiolukumuutosten, proteiinitrunkaatioiden ja missense-mutaatioiden, esiintyvyyttä noin tuhannessa rintasyöpäpotilaassa ja terveessä kontrollihenkilössä.

Suomessa diagnosoidaan noin 5 100 uutta rintasyöpää vuodessa, ja arviolta 10 prosentilla tapauksista on sairauteen vahva geneettinen alttius. Mutaatiot tunnetuissa alttiusgeeneissä (kuten esimerkiksi DNA-vauriovasteessa toimivat BRCA1, BRCA2 ja PALB2) selittävät kuitenkin vain alle puolet perinnöllisistä rintasyöpätapauksista, minkä vuoksi on edelleen tärkeää löytää uusia sairastumisriskiä lisääviä geenivirheitä. Niiden tunnistaminen auttaa ymmärtämään tarkemmin rintasyövän syntymekanismeja sekä kehittämään diagnostisia tutkimuksia ja rintasyövän yksilöllisiä hoitomuotoja.