Perinnölliseen polyneuropatiaan kytkeytyneen NDRG1-proteiinin rakenne ja toiminta
Väitöstilaisuuden tiedot
Väitöstilaisuuden päivämäärä ja aika
Väitöstilaisuuden paikka
Lääketieteellinen tiedekunta, luentosali F202 (Aapistie 5B)
Väitöksen aihe
Perinnölliseen polyneuropatiaan kytkeytyneen NDRG1-proteiinin rakenne ja toiminta
Väittelijä
Filosofian maisteri Venla Mustonen
Tiedekunta ja yksikkö
Oulun yliopiston tutkijakoulu, Biokemian ja molekyylilääketieteen tiedekunta, Proteiini- ja rakennebiologia
Oppiaine
Biokemia
Vastaväittäjä
Apulaisprofessori Monika Oberer, Grazin yliopisto, Itävalta
Kustos
Dosentti Salla Ruskamo, Oulun yliopisto
Ihmisen NDRG1-proteiinin tutkiminen rakennebiologisin menetelmin
NDRG1 on proteiini, joka ihmisten ja muiden eläinten soluissa osallistuu monenlaisiin fysiologisiin toimintoihin. NDRG1 vaikuttaa muun muassa hermoston myelinaatiossa, vesikkelikuljetuksessa, lipidiaineenvaihdunnassa, solujen erilaistumisessa, genomin stabiloinnissa ja DNA:n korjauksessa ja kahdentumisessa. Eri syövissä NDRG1 voi toimia joko etäpesäkkeiden edistäjänä tai estäjänä. Mutaatiot ihmisen NDRG1-geenissä aiheuttavat Charcot-Marie-Toothin taudin tyyppiä 4D (CMT4D), joka on Schwannin solujen toimintahäiriöstä johtuva myeliiniä rappeuttava neuropatia. Kliinisesti samankaltaista NDRG1-mutaatioiden aiheuttamaa polyneuropatiaa on havaittu joillakin koiraroduilla.
Ihmisen NDRG1 kuuluu NDRG-proteiiniperheeseen, josta NDRG2- ja NDRG3-proteiinien kiderakenteet ovat tunnettu. Väitöskirjatyö keskittyikin ihmisen NDRG1-proteiinin kolmiulotteisen rakenteen tutkimiseen. NDRG1:n keskiosan kiderakenne paljasti taskun, johon mahdollinen substraatti voisi sitoutua. Tämä saattaa tarkoittaa sitä, että NDRG1 toimii soluissa aktiivisena entsyyminä. Täyspitkän NDRG1:n rakenne liuoksessa puolestaan osoitti useita konformaatioita joustaville amino- ja karboksyylipäille. Eri in vitro -menetelmillä NDRG1:n näytettiin sitovan metalleja ja solujen kalvorakenteita jäljitteleviä lipidivesikkeleitä. Lisäksi väitöskirjatyössä tutkittiin, miten NDRG1-proteiinin fosforylaatio tai CMT4D-tautia aiheuttava mutaatio vaikuttaa metallien ja lipidivesikkelien sitomiseen. Jälkimmäisten tutkimusten tärkeimpänä löytönä oli, että CMT4D-tautia aiheuttava mutaatio vähensi tiettyjen lipidivesikkelien sitoutumista NDRG1-proteiiniin.
Ihmisen NDRG1 kuuluu NDRG-proteiiniperheeseen, josta NDRG2- ja NDRG3-proteiinien kiderakenteet ovat tunnettu. Väitöskirjatyö keskittyikin ihmisen NDRG1-proteiinin kolmiulotteisen rakenteen tutkimiseen. NDRG1:n keskiosan kiderakenne paljasti taskun, johon mahdollinen substraatti voisi sitoutua. Tämä saattaa tarkoittaa sitä, että NDRG1 toimii soluissa aktiivisena entsyyminä. Täyspitkän NDRG1:n rakenne liuoksessa puolestaan osoitti useita konformaatioita joustaville amino- ja karboksyylipäille. Eri in vitro -menetelmillä NDRG1:n näytettiin sitovan metalleja ja solujen kalvorakenteita jäljitteleviä lipidivesikkeleitä. Lisäksi väitöskirjatyössä tutkittiin, miten NDRG1-proteiinin fosforylaatio tai CMT4D-tautia aiheuttava mutaatio vaikuttaa metallien ja lipidivesikkelien sitomiseen. Jälkimmäisten tutkimusten tärkeimpänä löytönä oli, että CMT4D-tautia aiheuttava mutaatio vähensi tiettyjen lipidivesikkelien sitoutumista NDRG1-proteiiniin.
Viimeksi päivitetty: 6.4.2023