Post-translationaalinen prolyyli-4-hydroksylaatio - Hypoksia-indusoituva tekijä 3 erytropoietiinin säätelyssä ja kollageenin muokkaus luufysiologiassa

Väitöskirjatutkimus selvitti solujen aineenvaihduntaa tarkkailevien 2-oksoglutaraatista riippuvaisten eli 2-OGDD -entsyymien monipuolisia tehtäviä ihmisen biologiassa. Yksi entsyymien tehtävistä on solunsisäisen happipitoisuuden seuraaminen. Happipitoisuuden laskiessa 2-OGDD -entsyymit käynnistävät valtavia muutoksia solujen toiminnassa hapen saatavuuden lisäämiseksi. Tämä hypoksiavaste koostuu muutoksista jopa tuhansien geenien ilmentymisessä. Toisaalta 2-OGDD -entsyymit säätelevät kudosten vahvuudesta vastaavien kollageenien rakennetta ja lämmönsietokykyä.

Yksi hypoksiavasteen tapahtumista on punasolujen tuotannon lisääminen. Alentunut happipitoisuus esimerkiksi maksasolun sisällä lisää punasolujen tuotantoa säätelevän erytropoietiini-hormonin eli EPO:n erittymistä. Väitöskirjan ensimmäinen osa osoitti, että EPO:n erittyminen on usean solusisäisen viestinviejän ohjaamaa. Yksi 2-OGDD -entsyymien säätelemä viestinviejä on hypoksiassa indusoituva tekijä (HIF)-3, jonka on aikaisemmin oletettu hillitsevän hypoksiavastetta. Väitöskirjassa julkaistujen tulosten perusteella HIF-3 pystyy kuitenkin moninkertaistamaan EPO:n tuotannon toisten HIF-proteiinien rinnalla. Väitöskirjan toinen osa osoittaa, että kollageenia käsittelevien 2-OGDD -entsyymien häiriö heikentää luukudoksen rakennetta ja aiheuttaa osteoporoosia. Geenimuunneltujen hiirten hohkaluun määrä oli jopa puolet pienempi kuin tavallisilla hiirillä. Osteoporoosin taustalla ovat sekä heikentynyt kollageenituotanto että pienempi luuta tuottavien osteoblastien määrä.

Ensimmäinen 2-OGDD -entsyymien toimintaa estävä lääke on saanut kauppaluvan Kiinassa viime vuonna. Lääkkeellä hoidetaan kroonisen munuaissairauden aiheuttamaa anemiaa eli hemoglobiinin vajetta. Lääke käynnistää EPO:n erittymisen maksassa, mistä EPO kulkeutuu luuytimeen tehostamaan punasolujen ja hemoglobiinin tuotantoa. Juuri julkaistu väitöskirjatutkimus selventää erytropoietiinin erittymisen yksityiskohtia. Tutkimus valottaa myös, minkälaisia haittavaikutuksia 2-OGDD -entsyymien toimintaa estävien lääkkeiden pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa esimerkiksi luukudoksessa, missä hydroksylaatioreaktion häiriöt aiheuttavat osteoporoosia.