Sydämen uudelleenmuovautumista säätelevät uudet tekijät sydämen hypertrofian ja vajaatoiminnan kokeellisissa malleissa
Väitöstilaisuuden tiedot
Väitöstilaisuuden päivämäärä ja aika
Väitöstilaisuuden paikka
Auditorium F202, Aapistie 5B
Väitöksen aihe
Sydämen uudelleenmuovautumista säätelevät uudet tekijät sydämen hypertrofian ja vajaatoiminnan kokeellisissa malleissa
Väittelijä
Filosofian maisteri, Farmaseutti Annina Kelloniemi
Tiedekunta ja yksikkö
Oulun yliopiston tutkijakoulu, Lääketieteellinen tiedekunta, Biolääketieteen tutkimusyksikkö
Oppiaine
Farmakologia ja toksikologia
Vastaväittäjä
Dosentti Eriika Savontaus, Biolääketieteen laitos, Turun yliopisto
Kustos
Apulaisprofessori Jaana Rysä, Farmasian laitos, Itä-Suomen yliopisto
Uusia sydämen vajaatoiminnan molekyylitason mekanismeja selvitetty
Sydämen lisääntynyt patologinen kuormitus esimerkiksi sydäninfarktin tai hoitamattoman verenpainetaudin takia johtaa sydänlihaksen hypertrofiaan eli liikakasvuun. Liikakasvu on aluksi hyödyllistä sydämen toiminnalle, mutta pitkittyessään se aiheuttaa sydämen uudelleenmuovautumista ja johtaa lopulta sydämen vajaatoimintaan.
Sydämen uudelleenmuovautumisessa tapahtuu sikiöaikaisten geenien aktivoitumista, sydänlihaksen supistumiskoneiston eli sarkomeerin uudelleen järjestäytymistä, lisääntynyttä sidekudoksen muodostumista sekä muutoksia solunsisäisessä viestinnässä. Muutokset tapahtuvat kuormituksen aiheuttaman sydänlihaksen venytyksen sekä lukuisten hormonaalisten ja hermostollisten tekijöiden seurauksena. Yksittäisten tekijöiden merkitys vajaatoiminnan kehittymisessä tunnetaan vielä puutteellisesti.
Väitöstyössä tutkittiin kolmen uuden tekijän merkitystä sydämen uudelleenmuovautumisessa erilaisissa kokeellisissa sydämen hypertrofian ja vajaatoiminnan malleissa. Genominlaajuisissa tutkimuksissa tietty PHACTR1-geenimuoto on yhdistetty ihmisellä varhaisella iällä tapahtuviin sydäninfarkteihin. Väitöstyössä selvisi, että Phactr1-proteiinin ilmentyminen rotan sydänlihassoluissa vähenee nopeasti infarktin seurauksena. Tutkimuksessa todettiin, että Phactr1-proteiinin ylituotanto muuttaa luusto- ja sydänlihasaktiiniproteiinien suhdetta. Aktiinit ovat osa sydänlihaksen supistumiskoneistoa, ja Phactr1 säätelee aktiinien suhteen muutosta sydämen uudelleenmuovautumisprosessissa.
Tutkimuksessa selvisi, että TSC-22-proteiinin ilmentyminen lisääntyy nopeasti usean hypertrofisen stimuluksen seurauksena sekä sydäninfarktin jälkeen. TSC-22-proteiinin ylituotanto lisää kollageeni 3a1 -geenin ilmentymistä sydämessä. Kollageenit ovat tärkeitä sidekudoksen rakenneosia. Tulosten perusteella TSC-22-proteiini saattaa säädellä kollageenisynteesiä sydämen uudelleenmuovautumisessa.
Toiminnaltaan täysin tuntemattoman Rd3l-geenin ilmentyminen väheni sydämen kuormituksen ja infarktin seurauksena. Työssä tutkittiin Rd3l-geenin toimintaa luomalla Rd3l-poistogeeninen hiirimalli. Painekuormituksessa Rd3l-geenin poisto johti lisääntyneeseen sydänlihaksen liikakasvuun ja sydämen toiminnan häiriöihin. Tutkimuksen perusteella Rd3l saattaisi olla olennainen tekijä painekuormituksen aiheuttamassa sydämen liikakasvussa.
Tämä tutkimus tuo uutta tietoa sydämen hypertrofian ja vajaatoiminnan solutason mekanismeista. Työn tulosten pohjalta voidaan suunnitella tarkempia tutkimuksia kehitettäessä uusia keinoja sydämen vajaatoiminnan diagnosointiin, ehkäisyyn ja hoitoon.
Sydämen uudelleenmuovautumisessa tapahtuu sikiöaikaisten geenien aktivoitumista, sydänlihaksen supistumiskoneiston eli sarkomeerin uudelleen järjestäytymistä, lisääntynyttä sidekudoksen muodostumista sekä muutoksia solunsisäisessä viestinnässä. Muutokset tapahtuvat kuormituksen aiheuttaman sydänlihaksen venytyksen sekä lukuisten hormonaalisten ja hermostollisten tekijöiden seurauksena. Yksittäisten tekijöiden merkitys vajaatoiminnan kehittymisessä tunnetaan vielä puutteellisesti.
Väitöstyössä tutkittiin kolmen uuden tekijän merkitystä sydämen uudelleenmuovautumisessa erilaisissa kokeellisissa sydämen hypertrofian ja vajaatoiminnan malleissa. Genominlaajuisissa tutkimuksissa tietty PHACTR1-geenimuoto on yhdistetty ihmisellä varhaisella iällä tapahtuviin sydäninfarkteihin. Väitöstyössä selvisi, että Phactr1-proteiinin ilmentyminen rotan sydänlihassoluissa vähenee nopeasti infarktin seurauksena. Tutkimuksessa todettiin, että Phactr1-proteiinin ylituotanto muuttaa luusto- ja sydänlihasaktiiniproteiinien suhdetta. Aktiinit ovat osa sydänlihaksen supistumiskoneistoa, ja Phactr1 säätelee aktiinien suhteen muutosta sydämen uudelleenmuovautumisprosessissa.
Tutkimuksessa selvisi, että TSC-22-proteiinin ilmentyminen lisääntyy nopeasti usean hypertrofisen stimuluksen seurauksena sekä sydäninfarktin jälkeen. TSC-22-proteiinin ylituotanto lisää kollageeni 3a1 -geenin ilmentymistä sydämessä. Kollageenit ovat tärkeitä sidekudoksen rakenneosia. Tulosten perusteella TSC-22-proteiini saattaa säädellä kollageenisynteesiä sydämen uudelleenmuovautumisessa.
Toiminnaltaan täysin tuntemattoman Rd3l-geenin ilmentyminen väheni sydämen kuormituksen ja infarktin seurauksena. Työssä tutkittiin Rd3l-geenin toimintaa luomalla Rd3l-poistogeeninen hiirimalli. Painekuormituksessa Rd3l-geenin poisto johti lisääntyneeseen sydänlihaksen liikakasvuun ja sydämen toiminnan häiriöihin. Tutkimuksen perusteella Rd3l saattaisi olla olennainen tekijä painekuormituksen aiheuttamassa sydämen liikakasvussa.
Tämä tutkimus tuo uutta tietoa sydämen hypertrofian ja vajaatoiminnan solutason mekanismeista. Työn tulosten pohjalta voidaan suunnitella tarkempia tutkimuksia kehitettäessä uusia keinoja sydämen vajaatoiminnan diagnosointiin, ehkäisyyn ja hoitoon.
Viimeksi päivitetty: 23.1.2024