T-solujen erilaistumisen säätelymekanismit tulehduksessa. Th-solujen alaryhmien erilaistumisen modulaatio vähähappisissa olosuhteissa.

T-auttajasolut (Th) ovat adaptiivisen immuniteetin keskeisiä tekijöitä. Th-solujen alaryhmät erilaistuvat naiiveista CD4+-soluista sytokiinivasteen perusteella. Jokaisella alaryhmällä on eri toimintoja, joihin kuuluu tulehdusta edistäviä (Th1, Th2, Th17) ja estäviä (Treg) toimintoja. Th17- ja Treg-soluilla on tärkeä rooli tulehdussairauksissa. Terveillä yksilöillä Th17- ja Treg-solujen välillä on tasapaino, jossa Treg-solut estävät tulehdusta. Th17-solujen erilaistuminen Treg-solujen kustannuksella voi kallistaa tasapainoa ja johtaa krooniseen tulehdukseen. Tulehtuneen kudoksen mikroympäristön muutokset, kuten alhainen happipitoisuus eli hypoksia, voivat johtaa Th17/Treg-tasapainon järkkymiseen. Vaikka eri Th-solualaryhmien toiminnot ja sytokiiniprofiilit tiedetään, Th-solujen erilaistumisen mekanismeja tulehduksessa ja immuunisairauksissa ymmärretään huonosti. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin kolmella eri lähestymistavalla niitä tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa Th-solujen erilaistumiseen. Ensiksi tutkittiin hygieniaolosuhteiden vaikutusta Th-soluihin ja paksunsuolentulehduksen kehittymiseen hiirillä. Paksunsuolentulehduksen T-solusiirtomallin avulla voitiin osoittaa, että paikalliset olosuhteet vaikuttavat tulehduksen kehittymiseen ja muutoksia havaittiin Th-solujen erilaistumisessa. Toiseksi tutkittiin hypoksian, HIF-P4H:n eston ja HIF-stabiloinnin vaikutuksia Th17/Treg-tasapainoon. Osoitimme, että hiiren soluissa HIF-P4H:n estäjät (DMOG, roxadustat) ja hypoksia vaikuttavat Th17/Treg-tasapainoon eri tavalla. RNA- ja ATAC-sekvenointi mahdollistivat niiden epigeneettisten modulaattoreiden tunnistamisen, jotka estävät Treg-solujen erilaistumista hypoksian aikana. Mielenkiintoista on, että Treg-solujen erilaistumisen säätely hypoksiassa näyttää eroavan hiiri- ja ihmissolujen välillä. Kolmanneksi tutkittiin estrogeenireseptori alfan roolia Th-solujen erilaistumisen moduloinnissa hypoksian aikana. HIF-1a-tasoissa havaittujen muutoksien perusteella päättelemme, että estrogeenireseptori saattaa osallistua Th17-, mutta ei Treg-solujen erilaistumiseen. Tämä tutkimusprojekti, jossa löydettiin tekijöitä, jotka kallistavat tasapainoa tulehdusta edistävään tai estävään fenotyyppiin, edistää tulehdussairauksien ymmärtämistä. Projektin tulokset auttavat löytämään biologisia kohteita, joita voitaisiin käyttää T-solujen immuunivasteen muokkaamiseen eri sairauksissa.