TIE2- ja PIK3CA-mutaatioiden molekulaarinen patogeneesi laskimoepämuodostumissa ja blue rubber bleb nevus –oireyhtymässä

Väitöstutkimuksessa selvitettiin laskimoepämuodostumia aiheuttavien geenivirheiden vaikutuksia viljellyissä verisuonisoluissa ja hiirimallissa. Tutkimuksessa havaittiin useita solu- ja molekyylitason mekanismeja, jotka saattavat selittää laskimoepämuodostumien kehittymistä potilailla. Lisäksi tunnistettiin yhteinen, eri geenivirheiden aktivoima solunsisäinen viestintäreitti, jonka estäminen lääkkeellisesti voisi olla tehokas hoitomuoto valtaosassa laskimoepämuodostumia.

Laskimoepämuodostumat ovat synnynnäisiä, ihon ja limakalvojen epänormaalisti laajentuneita laskimorakenteita. Ne aiheuttavat kipua, toiminnanvajetta ja heikentävät elämänlaatua. Laskimoepämuodostumia hoidetaan leikkauksilla tai tuhoamalla epämuodostumia injektiohoidoilla, mutta usein epämuodostuman täydellinen poistaminen ei ole mahdollista.

Aiemmin on havaittu, että geenivirheet TIE2-geenissä aiheuttavat noin puolet laskimoepämuodostumista. TIE2 on keskeinen verisuonten kehitystä ja toimintaa säätelevä kasvutekijäreseptori. Mutaatiot aiheuttavat TIE2-reseptorin yliaktiivisuuden, mutta mekanismeja, jotka johtavat laskimoepämuodostuman kehittymiseen, ei tiedetä tarkasti.

Tässä työssä havaittiin, että PIK3CA-geeni on toinen laskimoepämuodostumien merkittävä geneettinen syy. Lisäksi TIE2-kaksoismutaatiota löydettiin potilailta, joilla oli kymmeniä – satoja samaa geenivirheitä kantavia erillisiä laskimoepämuodostumia viitaten siihen, että potilaan erillisillä laskimoepämuodostumilla on yhteinen lähtökohta. Soluviljelymallissa TIE2-mutaatiot aiheuttivat normaalin levymäisen endoteelisolumuodon häviämisen MAPK-soluviestintäreitin ja soluväliaineen fibronektiiniproteiinin välityksellä. Lisäksi plasmiini/plasminogeeni-proteaasi -järjestelmän todettiin olevan aktivoitunut, mikä saattaa osittain selittää potilailla kliinisesti havaitut korkeat D-dimeeri-veriarvot. TIE2-kaksoismutaatiot lisäsivät solujen leviämistä soluviljelmäkokeissa, mikä vahvistaa oletusta, että TIE2-kaksoisgeenivirheet aikaansaavat sairastuneiden solujen leviämisen elimistössä.

PIK3CA-mutaatiolla oli samankaltaiset vaikutukset soluviljelmissä kuin TIE2-mutaatioilla, mikä viittaa siihen, että ne aktivoivat samaa laskimoepämuodostumia aiheuttavaa soluviestintäreittiä. PIK3CA:n toiminnan estäminen paransi sekä TIE2- että PIK3CA-mutaatioden virheellisiä soluvaikutuksia, joten PIK3CA voisi olla hyvä kohde laskimoepämuodostumien lääkkeellisessä hoidossa.