Transkriptio- ja epigeneettisten tekijöiden merkitys sydämen kuormitusvasteen ja fibroosin säätelyssä

Sydämen kuormituksen kasvu aiheuttaa vasemman kammion rakenteellisia (remodeling) ja toiminnallisia muutoksia johtaen sydämen vajaatoimintaan. Tyypillistä kammioiden rakenteellisille muutoksille on sydänlihassolujen koon kasvu (hypertrofia), lisääntynyt sidekudoksen muodostuminen (fibroosi), solukuolema ja tulehdus. Tärkeä merkitys on myös soluväliaineen (ekstrasellulaarisen matriksin) rakenteellisilla muutoksilla ja sidekudostumisella, jotka liiallisina heikentävät sydänlihaksen myötäävyyttä ja vasemman kammion pumppaustoimintaa.

Vasemman kammion rakenteellisiin muutoksiin liittyy olennaisesti sikiön kehitystä säätelevien transkriptiotekijöiden ja epigeneettisten säätelytekijöiden uudelleen ilmentyminen. Ne säätelevät sydänlihaksen mukautumista erilaisiin patofysiologisiin tilanteisiin. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli tutkia geeninsiirtomenetelmillä kolmen eri transkriptiotekijän (ATF3, PEX1 ja GATA4) ja epigeneettisen, kromatiinin uudelleen muotoutumista säätelevän tekijän, BAF60c:n, merkitystä vasemman kammion remodeling-ilmiössä sekä koe-eläimillä että soluviljelyolosuhteissa.

ATF3:n vaikutuksen tehostaminen lisäsi sydänlihassolujen eloonjäämistä edistävien tekijöiden ja vähensi sidekudoksen muodostumista edistävien, plasminogeeniaktivaattori estäjä-1:n (PAI-1) ja interleukiini-6:n (IL-6), ilmentymistä. PEX1:n lisäsi fibroosia ja soluväliaineen geenien ilmentymistä aikuisen rotan sydämessä ja soluviljelyolosuhteissa myös sydämen sidekudossoluissa mutta ei sydänlihassoluissa. Tutkimuksessa pääteltiin, että MMP9-ekspressio saattaa liittyä transkriptiotekijä PEX1:n aiheuttamaan myofibroblastien aktivaatioon. Kokeellisessa verenpainetaudin mallissa GATA4:n määrän lisääminen pienensi rakenteellisia muutoksia vähentämällä apoptoosia sekä fibroosiin ja hypertrofiaan liittyvien geenien ilmentymistä. Lisäksi havaittiin, että transkriptiotekijä GATA4:n Ser105-fosforylaatio oli tärkeä GATA4:n sydäntä suojaaville vaikutuksille. Sydäninfarkti lisäsi epigeneettisen tekijän, BAF60c:n, ilmentymistä vasemmassa kammiossa ja toisaalta soluviljelyolosuhteissa BAF60c lisäsi sidekudos- ja sydänlihassolujen kasvua edistävien geenien ilmentymistä molemmissa solutyypeissä.

Yhteenvetona väitöskirjatutkimus antaa uutta tietoa geenien ilmentymistä säätelevien transkriptiotekijöiden (ATF3, PEX1, GATA4) ja epigeneettisen säätelytekijän (BAF60c) merkityksestä sydänlihaksen remodeling-ilmiössä, erityisesti fibroosin ja hypertrofian kehittymisessä.