Uudet geneettiset tekijät lapsuusiän vaikeiden neurologisten monielintautien taustalla

Mitokondriotaudit kuuluvat yleisimpiin neurologisiin aineenvaihduntasairauksiin, joihin tällä hetkellä ei ole saatavilla parantavaa hoitoa. Tulevaisuuden hoitomuotojen kehittämisen vuoksi on tärkeää tunnistaa näiden usein etenevien tautien taustalla olevat geneettiset syyt.

Tutkimuksen tavoitteena oli löytää mitokondrioiden hengitysketjun puutteisiin liittyvät geneettiset syyt ja sairausmekanismit aivolihastautia sairastavien lapsipotilaiden ryhmässä.

Mitokondrioilla on erittäin tärkeä rooli solujen aineenvaihdunnassa. Ne tuottavat ATP-molekyylejä, jotka varastoivat energiaa solun tarpeisiin. ATP tuotetaan elektroninsiirtoketjun välityksellä erityisen prosessin, oksidatiivisen fosforylaation (OXPHOS), tuloksena. Mitokondrioiden merkitys energiaa tuottavissa reaktioissa korostuu mitokondrioiden toimintahäiriöiden aiheuttamissa sairauksissa. On arvioitu, että lapsuusiän OXPHOS-häiriöitä ilmenee yhdellä 5000 elävänä syntynyttä lasta kohden, joten niitä voidaan pitää yhtenä yleisimmistä synnynnäisistä taudeista.

OXPHOS-häiriöiden esiintyvyys ja kliiniset oireet vaihtelevat vaikeasta, varhaislapsuudessa alkavasta sairaudesta lievään lihasheikkouteen aikuisuudessa. Suurin osa potilaista kärsii monielinhäiriöistä, jolloin solun energiantuotannon häiriö vaikuttaa ensisijaisesti elimiin, joilla on suurin energiantarve kuten aivot, luurankolihakset, sydän, maksa jne. Mitokondrioiden toimintahäiriöt saattavat johtaa erittäin heterogeenisiin kliinisiin oirekuviin, minkä vuoksi mitokondriotautien diagnosointi on haasteellista.

Tutkimuksemme keskittyi aivo-lihastautia sairastavien lapsipotilaiden näytteiden analysointiin molekyyligenetiikan ja solutason toiminnallisten tutkimusten keinoin. Tutkimuksen kohteena olevilta potilailta on hiljattain tunnistettu uusia geneettisiä syitä mitokondrioiden toimintahäiriöiden yhteydessä. Tässä työssä tutkimme tarkemmin solutasolla mitokondrioiden hengitysketjun entsyymikompleksien kokoonpanoa ja tuloksena tunnistimme uusia mekanismeja sairauden taustalla.

Väitöskirjassa kuvataan ensimmäistä kertaa mitokondrion toimintahäiriöitä potilailla, joiden oireyhtymät aiheutuvat DIAPH1 ja P4HTM geeneissä ilmenevistä varianteista. Tutkimuksessa mukana olevien potilaiden diagnostisten löydösten mukaisesti taudinkuvaan vaikuttava mitokondrion hengitysketjun häiriö osoittautui useassa tapauksessa kuitenkin toissijaiseksi. Näin ollen mitokondrion toiminnanhäiriö on näiden potilaiden kohdalla seurausta ensisijaisesta, toisaalla vaikuttavasta solun toiminnanhäiriöstä.

Tutkimuksen tulokset helpottavat tautia aiheuttavien geneettisten variaatioiden tunnistamista myös muilla samankaltaisista oireista kärsivillä potilailla. Tämä tieto parantaa taudin varhaista diagnoosia, ja tietoa voidaan hyödyntää henkilökohtaista hoitosuunnitelmaa suunniteltaessa. Parhaimmassa tapauksessa taudin etenemistä voidaan dramaattisesti hidastaa. Kaiken kaikkiaan havainnoillamme on suuri vaikutus mitokondrioihin liittyvien sairauksien taustalla olevien molekyylimekanismien ymmärtämiseen.